L’hépatite D, un virus qui en utilise d’autres

16 MAI 2019 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | IMMUNOLOGIE, INFLAMMATION, INFECTIOLOGIE ET MICROBIOLOGIE | TECHNOLOGIE POUR LA SANTE

Si la plupart des virus sont capables de se répliquer seuls dans les cellules qu’ils infectent, ce n’est pas le cas du virus de l’hépatite D (VHD). Celui-ci a besoin que le virus de l’hépatite B (VHB) co-infecte une cellule afin de se transmettre à d’autres cellules. En effet, le VHD ne possède pas de gènes codant les protéines d’enveloppe virale sans lesquelles il est incapable de sortir d’une cellule pour en infecter une autre, mais utilise celles du VHB. Cette interaction, rare au sein des virus animaux, fait l’objet d’une étude de l’équipe de François-Loïc Cosset, directeur de recherche CNRS au Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI, CNRS/ENS Lyon/Université Claude Bernard – Lyon 1/Inserm). Ces recherches, soutenues par l’ANRS, démontrent dans un modèle de souris au foie humanisé, que le VHD est capable in vitro et in vivo d’utiliser l’enveloppe d’autres virus que celle du VHB, comme celle du virus de l’hépatite C et de virus d’autres genres, comme celui de la dengue. Ces résultats sont parus le 8 mai 2019 dans Nature Communications.

Le virus de l’hépatite D (VHD) a été découvert il y a 40 ans chez des patients préalablement diagnostiqués comme atteints d’hépatite B (VHB). Cette co-infection virale s’est rapidement révélée nécessaire pour le VHD, celui-ci étant incapable d’infecter seul d’autres cellules.

En effet, son génome ne contient pas les gènes nécessaires à la production d’une enveloppe virale, élément entourant le virus et lui permettant de sortir de la cellule pour en infecter d’autres (figure 1). Un tel virus, nécessitant une co-infection pour se multiplier, est dit « satellite ». L’infection par le VHD est responsable de symptômes plus marqués que lors d’une infection par le VHB seul, mais, si à présent ce virus a été sujet de plusieurs études, son origine reste à ce jour inconnue.
 

Figure 1 : Utilisation des enveloppes virales par le VHD. Les gènes du VHD ne codent que pour ses ribonucléoprotéines (RNP), d’où son besoin d’utiliser des enveloppes de virus différents pour former une particule virale complète. Les particules dites « conventionnelles » sont celles utilisant l’enveloppe du VHB, alors que l’existence des particules « non conventionnelles », c’est-à-dire utilisant l’enveloppe d’un autre virus, est montrée dans ce travail.

Une étude menée par l’équipe de François-Loïc Cosset au Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI) à Lyon, soutenue par l’ANRS et le LabEx ECOFECT, publiée le 8 mai 2019 dans Nature Communications s’intéresse à l’utilisation par le VHD de l’enveloppe d’autres virus que celle du VHB, notamment virus de l’hépatite C (VHC) et virus de la dengue. Dans ce travail, les chercheurs montrent in vitro que des cellules infectées à la fois par le VHD et des virus différents du VHB et formant des enveloppes permettent la production de VHD fonctionnel et infectieux. Ce dernier a donc été capable d’utiliser l’enveloppe d’un autre virus et de se propager indépendamment du VHB.

Ces résultats sont validés in vivo dans un modèle de souris au foie humanisé, dans lequel la co-infection du VHD avec le VHC lui permet de se multiplier. Ce dernier, d’une famille différente du VHB, illustre et prouve la capacité qu’a le VHD à utiliser des enveloppes de virus variés pour créer des particules virales infectieuses.

Les chercheurs concluent que « Le VHD est capable d’être le satellite de virus de familles différentes du VHB, ce qui ouvre la possibilité qu’il puisse s’associer avec d’autres virus humains. Ainsi, des nouveaux scénarios de pathogénèse et des modes de transmission différents, jusqu’à présent inenvisageables, sont possibles et doivent être recherchés. » Suite à ce travail, l’équipe souhaite vérifier ces hypothèses à partir d’échantillons issus de cohortes de patients infectés par le VHD afin de saisir l’ampleur de ce mécanisme chez l’humain.

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Prédire l’apparition de troubles anxieux dès l’adolescence grâce à l’intelligence artificielle

09 JAN 2023 | PAR INSERM (SALLE DE PRESSE) | NEUROSCIENCES, SCIENCES COGNITIVES, NEUROLOGIE, PSYCHIATRIE | SANTÉ PUBLIQUE


L’angoisse est une caractéristique commune à tous les troubles anxieux, troubles psychiatriques les plus répandus à l’adolescence. © Adobe Stock

L’angoisse est une caractéristique commune à tous les troubles anxieux, troubles psychiatriques les plus répandus à l’adolescence. Environ un adolescent sur trois est concerné. Certains de ces troubles – comme le trouble panique ou le trouble d’anxiété généralisée[1] – ont tendance à apparaître un peu plus tard dans la vie, ou à se consolider au début de l’âge adulte. Par conséquent, la détection des individus à risque élevé de développer une anxiété clinique (qui remplit des critères de diagnostic précis) est cruciale. Pour la première fois, une équipe dirigée par les chercheurs Inserm Jean-Luc Martinot et Éric Artiges, au sein du laboratoire Trajectoires développementales et psychiatrie (Inserm/ENS Paris-Saclay) et du Centre Borelli[2] (CNRS/Université Paris-Saclay), a recherché des prédicteurs de l’apparition de troubles anxieux à l’adolescence. Ils ont suivi l’évolution de la santé mentale d’un groupe d’adolescents de 14 ans à 23 ans. Grâce à l’intelligence artificielle, ils ont identifié les signes avant-coureurs les plus prédictifs à l’adolescence de l’apparition de troubles anxieux chez ces jeunes adultes. Les résultats de cette étude sont publiés dans Molecular Psychiatry.

Une personne souffre de troubles anxieux lorsqu’elle ressent une angoisse forte et durable sans lien avec un danger ou une menace réelle, qui perturbe son fonctionnement normal et ses activités quotidiennes. Ces troubles, dont la fréquence est élevée dans la population générale (environ 21 % des adultes seraient concernés au moins une fois au cours de leur vie) débutent souvent dans l’enfance ou pendant l’adolescence. Ainsi, un meilleur repérage dans ces tranches d’âge éviterait une aggravation des symptômes au cours de la vie.

De précédentes études ont mis en avant le pouvoir prédictif de l’intelligence artificielle dans le cadre de maladies psychiatriques comme la dépression ou encore les addictions[3]. Mais aucune étude ne s’était jusqu’alors intéressée à la recherche de prédicteurs des troubles anxieux.

Des chercheurs et chercheuses au sein du laboratoire Trajectoires développementales et psychiatrie (unité 1299 Inserm) au Centre Borelli (unité 9010 CNRS) ont tenté de détecter des signes avant-coureurs, à l’adolescence, de l’apparition de troubles anxieux à l’âge adulte.

Les scientifiques ont pour cela suivi un groupe de plus de 2 000 adolescents et adolescentes européens âgés de 14 ans au moment de leur inclusion dans la cohorte Imagen[4]. Les volontaires de l’étude ont rempli des questionnaires en ligne renseignant sur leur état de santé psychologique à 14, 18 et 23 ans. Le suivi dans le temps des volontaires a permis de mesurer l’évolution du diagnostic de l’anxiété.

Une étude d’apprentissage statistique poussée s’appuyant sur un algorithme d’intelligence artificielle a ensuite permis de déterminer si certaines des réponses formulées à l’adolescence (14 ans) avaient une incidence sur le diagnostic individuel de troubles anxieux à l’âge adulte (18-23 ans).

Trois grands prédicteurs ou signes avant-coureurs ont été mis en évidence, dont la présence à l’adolescence augmente significativement le risque statistique de troubles anxieux à l’âge adulte. Il s’agit du neuroticisme, du désespoir, et de symptômes émotionnels.

Le neuroticisme désigne une tendance persistante à ressentir des émotions négatives (peur, tristesse, gêne, colère, culpabilité, dégoût), une mauvaise maîtrise des pulsions, et une inadaptation face aux stress.

Le désespoir est associé à un faible score de réponses faites aux questionnaires évaluant l’optimisme et la confiance en soi.

Les symptômes émotionnels recouvrent les réponses aux questionnaires indiquant des symptômes tels que « des maux de tête/ d’estomac » ; « beaucoup de soucis, souvent inquiet » ; « souvent malheureux, abattu ou larmoyant » ; « nerveux dans les nouvelles situations, perd facilement confiance » ; « a facilement peur ».

Une partie de l’étude s’est par ailleurs intéressée à l’observation du cerveau des volontaires à partir d’examens d’imagerie par résonnance magnétique (IRM). Comme le développement du cerveau implique un changement de volume de différentes régions cérébrales à l’adolescence, les chercheurs ont voulu identifier dans ces images une modification éventuelle du volume de la matière grise qui pourrait être prédictive de futurs troubles anxieux.

Si l’imagerie n’a pas permis d’améliorer la performance de prédiction des troubles anxieux dans leur ensemble par rapport aux seules données issues des questionnaires, elle pourrait néanmoins permettre de déterminer plus précisément un type de trouble anxieux vers lequel une personne est susceptible d’évoluer.

« Notre étude révèle pour la première fois qu’il est possible de prédire de façon individualisée, et ce dès l’adolescence, l’apparition de troubles anxieux futurs. Ces prédicteurs ou signes avant-coureurs identifiés pourraient permettre de détecter les personnes à risque plus tôt et de leur proposer une intervention adaptée et personnalisée, tout en limitant la progression de ces pathologies et leurs conséquences sur la vie quotidienne », explique Jean-Luc Martinot, directeur de recherche à l’Inserm et pédopsychiatre, co-auteur de l’étude.

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Production des cellules sanguines : apprendre de l’embryon pour faire mieux

*         PUBLIÉ LE : 24/04/2024 TEMPS DE LECTURE : 3 MIN ACTUALITÉ, SCIENCE
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Manuela Tavian est chargée de recherche à l’Inserm et étudie depuis des années les mécanismes impliqués dans la mise en place du système de production des cellules sanguines chez l’embryon humain. A l’occasion de la publication d’un article dans Nature Cell Biology, elle présente une avancée importante dans le domaine effectuée en collaboration avec des chercheurs italiens.
La production continue et régulée de cellules sanguines tout au long de la vie repose sur l’existence d’une petite cohorte de cellules souches hématopoïétiques (CSH), caractérisées par leur capacité d’autorenouvellement c’est-à-dire le pouvoir de se reproduire indéfiniment sous forme indifférenciée et par leur multipotence, c’est-à-dire la capacité de produire tous les éléments du sang (globules rouges, lymphocytes, plaquettes etc.). Les CSH sont générées lors des toutes premières semaines du développement chez l’embryon, à partir d’un sous-ensemble de cellules spécialisées appelées cellules endothéliales hémogéniques.

Chez l’adulte, les CSH, localisées dans la moelle osseuse, sont largement utilisées dans le traitement des hémopathies (leucémies et certaines maladies génétiques du système sanguin). Cependant, les CSH sont rares, difficiles à identifier dans la moelle osseuse et essentiellement quiescentes chez l’adulte, ne s’activant qu’en fonction des besoins. Par ailleurs, nous manquons de protocoles qui permettent leur prolifération ex vivo (en culture) tout en gardant leur potentiel régénératif, ce qui limite énormément leur utilisation en clinique.

A la recherche de nouvelles sources
Par conséquent, depuis plusieurs années, les chercheurs se concentrent sur des méthodes alternatives de production de CSH à partir de cellules souches pluripotentes (CSP) qui ont théoriquement la capacité de se différencier en tous les types de cellules spécialisées présentes dans l’organisme.

La production ex vivo de cellules souches hématopoïétiques à partir de CSP pourrait fournir une source de cellules transplantables pour le traitement des hémopathies, augmentant également la possibilité de réaliser une auto-transplantation au cours de laquelle le patient se fait greffer ses propres cellules, limitant ainsi le risque d’échec de la greffe. Cependant, la différenciation des CSP ex vivo ne génère aujourd’hui que des cellules progénitrices produisant uniquement certains éléments du sang, mais pas des véritables CSH multipotentes capables de produire tous les types de cellules sanguines. Ceci montre que les processus d’engagement et de différentiation cellulaire hématopoïétique sont encore imparfaitement connus et maîtrisés. Pour aborder ce problème, l’étude de l’émergence des CSH au cours du développement embryonnaire constitue une voie de recherche originale et prometteuse.

Mieux comprendre les mécanismes au stade embryonnaire
Des chercheurs de l’Inserm à l’Université de Strasbourg ont mené une étude en collaboration avec des chercheurs italiens du « San Raffaele Telethon Institute » à Milan pour comprendre comment les cellules sanguines se forment dans l’embryon humain et comment ceci est régulé au niveau moléculaire.
Afin d’identifier des marqueurs spécifiques des CSH, ces scientifiques ont établi le transcriptome des cellules de la région de l’embryon humain capable de générer les CSH. Ce faisant, ils ont découvert que le gène codant pour le récepteur de la région Fc des immunoglobulines G, CD32, est un marqueur de la population de cellules endothéliales hémogéniques. En utilisant des techniques de pointe, ils ont montré que ces cellules endothéliales triées chez l’embryon humain ou dérivées de la différenciation des CSP humaines en culture ex vivo présentent un fort potentiel pour produire des cellules sanguines.

Émergence de cellules endothéliales hémogéniques marquées par CD32 (en jaune) dans l’embryon humain. Document fourni par Manuela Tavian.
Leur recherche montre que l’émergence des CSH passe par plusieurs étapes et que l’expression de CD32 marque une étape importante au cours de laquelle le processus d’engagement hématopoïétique est irréversible. Ces découvertes fournissent une méthode précise pour isoler les cellules endothéliales hémogéniques engagées vers un destin hématopoïétique qui émergent chez l’embryon humain in vivo ou dans les cultures de cellules CSP ex vivo.
Elles constituent donc une étape importante vers la production et la caractérisation de CSH ex vivo à des fins de transplantation chez les patients.

Ces découvertes sont issues d’un travail effectué dans l’unité 1113 IRFAC.
Source
Scarfò, R., Randolph, L.N., Abou Alezz, M. et al. CD32 captures committed haemogenic endothelial cells during human embryonic development. Nat Cell Biol (2024). https://doi.org/10.1038/s41556-024–01403‑0

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Paris, le 14 décembre 2015

Le centre de la cellule, usine à cytosquelette.

Des chercheurs du CEA, du CNRS et de l’UJF mettent en évidence un nouveau rôle pour le centrosome, organite central de la cellule rattaché à son noyau : l’assemblage de filaments d’actine, éléments du cytosquelette, squelette des cellules. Le centrosome était jusqu’alors connu pour son implication dans l’assemblage d’un autre élément du cytosquelette : les microtubules. Cette découverte est décrite dans Nature Cell Biology le 14 décembre 2015.
Le cytosquelette, squelette des cellules, est composé de plusieurs familles de filaments. Les deux principales sont les filaments d’actine et les microtubules. Les premiers, courts et souples, tapissent le pourtour des cellules et leur permettent de se déformer et de se déplacer. Les seconds, longs et rigides, forment une étoile à partir du centrosome qui se trouve au centre de la cellule. Les microtubules servent ainsi de rails aux moteurs moléculaires pour transporter les protéines d’un bout à l’autre de la cellule. La structure en étoile de leur réseau permet d’intégrer des informations depuis la périphérie de la cellule vers son centre. Dans cette nouvelle étude, l’équipe de recherche vient de montrer que le centrosome assemble également des filaments d’actine. Les deux grands réseaux du cytosquelette se rencontrent donc au centre de la cellule.

Les filaments d’actine et les microtubules sont déjà connus pour interagir physiquement et
biochimiquement à la périphérie de la cellule. La croissance des microtubules affecte la contraction et l’assemblage des filaments d’actine et vice versa. Dans cette étude, les chercheurs ont mis en évidence une nouvelle interaction entre les deux réseaux au centre de la cellule. En effet, une observation minutieuse des cellules a révélé l’existence d’un réseau de filaments d’actine lié au centrosome. Des protéines impliquées dans l’origine de ces filaments ont également pu y être détectées.
Schéma d’une cellule et de son squelette
© M.Théry/CEA
En vert, les filaments d’actine
En rouge, les microtubules
Le noyau de la cellule est en bleu, le centrosome en vert
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Pour mener à bien cette observation, les chercheurs ont purifié des centrosomes. Les membranes des cellules ont pour cela été dissoutes afin de pouvoir en récupérer tous les constituants internes et isoler les centrosomes. Une fois déposés sur des lamelles de verre en présence de monomères de tubuline (constituants des microtubules), ils sont capables d’en induire la croissance (en rouge sur l’image). La surprise fut l’observation de leur impressionnante capacité d’induire également la croissance de filaments en présence de monomères d’actine (en jaune sur l’image). Cette analyse in vitro, en dehors des cellules, était la démonstration des capacités des centrosomes à induire l’assemblage des deux types de réseaux.
De nombreuses questions, quant au rôle de ces filaments d’actine liés au centrosome, restent à élucider. Les réponses seront déterminantes pour comprendre des mécanismes fondamentaux des cellules, tel que le transport intracellulaire par exemple, et comment ceux- ci se coordonnent avec les mouvements et la mécanique des cellules.
Références : The centrosome is an actin-organizing center, Farina F, Gaillard J, Guerin C, Couté Y, Silliurne J, Blanchoin L, Théry M. Nature Cell Biology, online le 14 décembre 2015.

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